复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科邵志敏教授、江一舟教授带领临床科研团队所做的一项研究发现：铁死亡在三阴性乳腺癌中的一个亚型——腔面雄激素受体型（LAR）中表现非常活跃，而以谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）为核心的抑制剂对铁死亡调控有重要作用。GPX4抑制剂不仅可通过促进铁死亡抑制肿瘤，还可重塑肿瘤免疫微环境。GPX4抑制剂联合免疫治疗可能成为LAR型三阴性乳腺癌的潜在治疗策略。
相关研究论文10月17日在线发表于国际学术期刊《细胞代谢》。邵志敏介绍，铁死亡是近年新发现的一种细胞死亡形式，在肿瘤生物学研究和临床治疗中被广泛关注。其主要特点是细胞死亡过程中伴随着大量铁离子的累积，同时会出现脂质过氧化。目前已发现许多化疗药物可引起铁死亡，而铁死亡调节失调往往会导致化疗耐药和治疗失败。谷胱甘肽过氧化物酶是机体内广泛存在的一种重要成分，可保护细胞膜的结构及功能不受过氧化物的干扰及损害。
三阴性乳腺癌是乳腺癌“大家族”中“最毒”的一员，相较于其他亚型，异质性高、预后差、复发转移风险高。从2019年起，邵志敏、江一舟带领团队针对三阴性乳腺癌开展了系列科研攻关，首创“复旦分型”，即将三阴性乳腺癌分为4个亚型——免疫调节型、腔面雄激素受体型、基底样免疫抑制型、间质型，并针对每个亚型鉴定了一些潜在的治疗靶点。然而，“复旦分型”仍需完善，部分三阴性乳腺癌对现有精准治疗策略不太敏感，仍需探寻新的治疗策略。
为此，临床科研团队在大样本数据支持下，通过大规模转录组、代谢组数据研究和系统性解析，首先发现了三阴性乳腺癌细胞铁死亡的特征。原来，细胞的“花样死亡”有多种形式，铁死亡是其中一种。在铁死亡中，相关的细胞代谢通路和代谢物均在LAR型乳腺癌中高度活跃，提示其可能是对铁死亡最敏感的亚型。另外，以GPX4抑制剂为核心的谷胱甘肽代谢在LAR亚型中显著上调，是该亚型肿瘤最主要的逃避铁死亡的途径。研究团队进一步研究发现，雄激素受体（AR）是调控LAR亚型铁死亡的关键因子。然而，AR对三阴性乳腺癌铁死亡的调控作用是正负双向的，既可以促进GPX4的表达协助肿瘤细胞逃避铁死亡，又可以增加铁死亡相关的不饱和脂质的合成。这可能部分解释了临床试验中为何AR受体抑制剂治疗LAR型乳腺癌疗效不佳。于是，团队进一步利用相关模型、类器官模型和回顾性临床试验数据，探索靶向铁死亡在LAR亚型中的临床价值。
研究结果证实了GPX4抑制剂的重要作用。如该抑制剂与免疫治疗联用，可以进一步激活肿瘤微环境中的T细胞，双药治疗的疗效显著高于单药治疗。该研究结果表明，靶向铁死亡与免疫治疗的联用，有望成为LAR亚型乳腺癌精准治疗的新策略。
