未来能看清大脑吗

张田勘

新闻背景

据报道，我国政府高度重视脑的研究，正在论证相关计划，即将启动“中国脑计划”。

2013年以来，一些国家纷纷推出脑计划研究项目，并将其视为与人类基因组计划一样宏伟的研究计划。尽管各国的脑计划有所不同，但却大同小异，就是要研究和弄清大脑是如何工作和思维的。

要想研究和弄清大脑是如何工作和思维的，其中一个很重要的问题就是，研究人员通过什么方法才能看清大脑，从而揭示大脑的秘密。

现有技术

核磁共振和X射线

现有的一些成功技术，为人们看见大脑和大脑中的分子结构提供了一些借鉴。

其中之一是核磁共振成像技术，这是可以观察人类活体大脑活动的一种技术。核磁共振成像的“核”指的是氢原子核，因为人体约70%是由水组成的。利用人体中遍布全身的氢原子在外加的强磁场内受到射频脉冲激发，产生核磁共振现象，经过空间编码技术，用探测器检测并接受以电磁形式放出的核磁共振信号，输入计算机，经过数据处理转换，最后就可以将人体各组织的形态变成图像。

核磁共振成像技术产生的图像，不仅可以让人看到大脑内的血肿、脑肿瘤和脊髓积水等颅脑常见疾病，同时能让人看到大脑某一部位的血流情况，从而判断大脑皮质的某一功能区活动是否显著，再由此判断大脑的实时功能。但是，这些图像并非像生活中人们用高清相机拍摄的图片那么清楚，所以从严格意义上看，采用核磁共振成像并不能清楚地看到大脑。

另一个看清生物体内部组织结构和分子的技术是X射线，它是波长非常短的电磁波，可以用它来透视人体，例如X光拍片就能看到肺部是否有感染或是否患肺结核。

尽管X射线可以观察人体内部以及X射线衍射可以观察生物晶体分子，但对观察人脑作用就有限，因为X射线对人有辐射，会造成伤害。

低温电子显微镜技术

有待发展

所以，另一个技术进入科学家的视野，这就是低温电子显微镜技术。

低温电子显微镜技术是一种可帮助研究人员对诸如病毒表面极其微小的分子和颗粒进行成像的先进技术。这一技术的特点之一是，可以显示出在液氮温度下快速冻结的单个蛋白分子。同时，利用三维计算机技术对图像进行叠加处理，可以清楚地看到病毒表面或内部的结构。因此，利用这种技术拍摄的图片不仅让人可以看见死亡的生物体内部的结构和分子，也能对活体生物拍照进行观察。例如，艾滋病病毒的包膜蛋白具有多变性，也使研制疫苗和药物非常困难，但是，如果能拍摄到艾滋病病毒包膜蛋白上的分子，就可以了解艾滋病病毒的变化，为研发疫苗提供线索。

然而，由于这一技术仍然存在争议，利用低温电子显微镜技术拍摄微生物和人脑内部结构和分子的设想，也许要等待更长的时间才能实现。

清晰技术

能看清死亡大脑

不过，现在一种新的清晰技术（CLARITY）已经能让小鼠的大脑清晰可见，这也为看清人脑提供了可行的方法。

无论是活体大脑还是死亡的大脑里面都有脂质，当用显微镜观察大脑时，光线透过脂质就像阳光照射在油面上一样会产生七色光彩，脂质分子会把光分散到各个方向，导致显微镜难以观察到大脑内部数百微米以下的细微结构。同时，脂质也排斥很多物质，比如抗体，因此需要对大脑进行切片才能标记一些特殊类型的细胞，这也让大脑计划中一项重要研究——统计大脑细胞类型变得比较困难。

而清晰技术首先是清洗大脑中的脂质。研究人员对死亡的小鼠大脑中注射水凝胶和一种大分子丙烯酰胺来代替脂质。然后对水凝胶溶液稍微加热。在差不多达到人的体温时，水凝胶开始凝聚为长分子链，在大脑中形成高分子网络。这一网络能够支持大脑中的所有结构，但不会结合脂类。随后，研究人员利用电流和洗涤剂将大脑中的脂质分离和冲洗出来，最后获得完整透明的3D大脑，大脑中的神经元、轴突、树突、突触、蛋白、核酸等都完好保持在原位。

此后，研究人员再用荧光抗体处理小鼠大脑，使荧光抗体与大脑中特异性的目标，如轴突、各种神经递质、核酸等结合并发光，这就让人能清楚看到大脑中的各类物质和分子。而且，研究人员可以去除已染色的荧光抗体，并用其他抗体进行重新染色，以便在同一个大脑中研究不同的分子目标，而且这种染色/褪色过程可以重复多次。在这一过程中还可通过电镜揭示大脑内部的精细结构，例如突触。

因此，利用清晰技术制成的小鼠3D大脑，不仅可以让人们追溯神经环路，解析局部环路的细微差异，观察细胞间的联系和分析亚细胞结构，还可以探寻蛋白复合体、核酸和神经递质之间的化学关联。

建立活体透明3D大脑

尚需努力

现在，清晰技术制作和还原3D透明大脑不仅时间快，而且准确，还能让人们清晰地看见大脑中的结构和分子。例如，用不同标记物标记的大脑，人们可以一眼看到大脑中被标记的每一个分子，而且对特定大脑区域中的神经元进行计数也会加快数百倍。

美国科学家目前不仅能制作小鼠的透明3D大脑，而且也把一名已死亡的自闭症患者的大脑部分区域制作成了透明3D大脑。用这种方法同样可以把保存在福尔马林中的大脑制作成透明3D大脑。

不过，一些研究人员也对清晰技术提出了一些质疑。研究人员承认，清晰技术可以用来观察人的整个大脑，但是却需要制造一个非常大的显微镜镜头，目前在技术上还达不到这个水平。

清晰技术虽然是一个巨大的进步，但是该技术可能存在危险，并且比较昂贵。因为丙烯酰胺有剧毒和致癌性，所以只能用以观察死亡的大脑，而不能用于观察活体大脑。而要观察活体大脑，可能需要找到新的不致癌的物质和易于应用的技术。

当然，随着清晰技术的进一步改进和完善，制作患病死亡者的透明3D大脑将不会是难题，甚至在未来还可以建立起活体的透明3D大脑。当大脑能被清楚地看见时，研究大脑就会变得更为容易，解开大脑的秘密也会水到渠成。

关键词：细胞类型，大脑区域，大脑活动，X射线衍射，精细结构，脂质，研究人员