活病毒疫苗，病毒“终结者”？

　　从常见的流感，到令人谈之色变的SARS、埃博拉、艾滋病等致命性传染病，由病毒所引发的各类疾病时刻威胁着人类健康。

　　近日，国际顶级期刊《科学》发表论文称，中国科学家一项最新研究成果有望让人类不再受到病毒困扰。这项研究以甲型流感病毒为模型，应用基因密码子拓展技术人工控制病毒复制，从而将活体病毒直接转化为疫苗，甚至可作为治疗性药物。

　　“此前，面对突如其来的新病毒暴发，研究界往往束手无策。”1月9日，该课题组负责人、北京大学药学院院长周德敏在接受本报记者专访时表示：“现在我们有了新的武器，几乎能够消灭任何一种病毒及其变体，可以改变这场战斗。”

　　给病毒上“锁”，让病毒丧失复制能力

　　对疫苗来说，病毒活性和免疫原性是“跷跷板”的两端。病毒活性高的疫苗可以激发人体更多的免疫原性，但毒性高的危害不言而喻。而没有病毒活性的疫苗虽然安全，但免疫活性却并不理想。

　　这种为难或将随着活病毒疫苗的出现而终结。“我们团队研发的活病毒疫苗，只是让病毒丧失自身复制能力，却保留了病毒的完整结构和完全感染力。”周德敏表示，这意味着这种新型疫苗一方面可以最大限度地诱导免疫反应，另一方面却没有病毒复制的后顾之忧。

　　活病毒直接转化成疫苗，听起来有些匪夷所思：传统的减毒疫苗尚不能摆脱“恶魔抽签”风险，致病性强的活病毒又怎能变成预防疾病的疫苗？

　　从致命性病毒“升级”为疫苗，中间的步骤却很简易。“我们只是给病毒加上了一把‘锁’。”周德敏形象地比喻道：“上锁”的病毒保留了病毒的全部天然结构，但到了人体内却不能再复制。

　　所谓“上锁”，其实是对病毒基因进行微调的形象描述。据介绍，在病毒基因组里，三个相邻的碱基构成一个密码子，病毒通过密码子的序列合成蛋白质并完成复制。而在这些密码中，有一类特殊的终止密码子，它们的作用是终止蛋白质的合成，病毒一旦无法完成蛋白质的合成，就无法复制。

　　“终止密码子就是那把‘锁’，锁住的正是病毒的复制能力。”周德敏解释，研究团队通过基因测序，在保留病毒完整结构和感染活性的基础上，仅在基因不易发生突变的区域改变数万个碱基中的其中三个，就像是在电脑中插入一个终止程序的文件，一旦程序走到这一步就会停止复制。

　　“以甲型流感病毒为例，我们在流感病毒的核糖核酸(RNA)中引入一个终止密码子，并保留病毒的完整结构。这样，保留了感染性的病毒进入生物体后，可以激活生物体细胞的全部免疫反应；但由于终止密码子的存在，病毒无法进行蛋白质翻译，因而失去复制能力。”周德敏介绍。

　　“失去复制能力的活病毒疫苗进入人体后，只是作为免疫系统的学习工具，发挥疫苗的作用。发现同类病毒入侵人体时，它们会加速免疫系统反应能力，使其更快地识别并把病毒全杀掉。”周德敏表示，这就是致命性传染源变成预防性疫苗的奥妙。

　　锁住了病毒复制能力，如何实现疫苗大批量生产？“锁住的是病毒在人体内复制的能力，生产疫苗我们还有开锁的钥匙。”周德敏解释说，打开病毒的复制能力需要三把钥匙：非天然氨基酸、与这类氨基酸匹配的转运核糖核酸以及转运核糖核酸合成酶。已经插入终止密码子的病毒，在三把钥匙同时具备时就会开启复制开关，从而复制出大规模的带有终止密码子的病毒，用以生产疫苗。

　　适用于任何病毒疫苗研发，还可能治愈致命性传染病

　　从SARS、埃博拉到目前仍在困扰大多数国家和地区的寨卡病毒，每一次大规模病毒疫情横扫肆虐时，都难以在短时间内研发出预防性疫苗。在科学高度发展的今天，人类仍然对于陌生病毒的暴发束手无策。

　　“我们研发的活病毒疫苗，有望打破这一僵局。”周德敏表示，由于现行的传统疫苗研发与生产技术复杂，且不同病毒间是不通用的，一些疫苗从研发到上市至少要经过数年漫长的研发阶段，难解病毒暴发时的燃眉之急。活病毒疫苗技术则非常简单，在即使不完全了解病毒生物学知识的情况下，只需要在病毒体内引入终止密码子终止突变，就可以将病毒直接转化成疫苗。

　　“正是由于这项技术极其简单的特性，几乎可以适用于任何病毒疫苗的研发。”周德敏介绍，无论什么种类的病毒，只要可以获得这个病毒的基因，并且这个病毒可以在一种细胞内复制，就可以使用我们这种方法转化成疫苗。

　　“这个通用方法可以做包括艾滋病、SARS和埃博拉等几乎任意致命性病毒的疫苗。”周德敏表示，事实上，不仅仅限于我们目前已经了解的病毒，对于那些我们现在还无法预测的、未来可能暴发的病毒，从理论上来讲也是适用的。

　　这项新的疫苗制备技术还将大大缩短疫苗研发周期。“论文所述的甲型流感病毒疫苗的制备过程仅用了大约2周时间。”周德敏坦言，基因微调工作并不困难，但制备疫苗需要足够量的病毒，不同病毒生长复制的快慢有别，流感病毒复制较快因而制备疫苗的时间也很短。

　　值得注意的是，论文还提到了“活病毒疫苗”的另一个可想象空间——治疗性作用。“简而言之，就是这种疫苗不仅有预防性作用，还有治疗功效。”周德敏表示。

　　实验结果表明，仅注射野生病毒的老鼠无一幸存，而同时注射有野生病毒和全病毒疫苗的老鼠大部分可以存活。进一步细胞实验和测序结果发现，由于病毒与病毒之间会进行基因重排，而活病毒疫苗中带有终止密码子，野生病毒一旦重排了含有终止密码子的基因，野生病毒也变成了疫苗，无法在体内复制。

　　这是不是意味着，新疫苗能成为SARS、乙肝、埃博拉、艾滋病等病毒的克星，彻底治愈这些致命性传染病？对此，周德敏表示：“治疗效果在流感为模型的动物实验中已经证实，别的病毒行不行、在人身上行不行，还需要临床实验进一步验证。但我个人有信心，我们的技术在将来会扩展到不同的病毒上，比如丙型肝炎、埃博拉、SARS等，如果未来暴发大规模的病毒疫情，人们可以在短时间内生产出大量针对性药物。”

　　“SARS期间，治疗方式是单一的激素类药物，会诱发骨坏死等副作用。”周德敏认为，如果类似SARS的病毒席卷再来，新的疫苗或将成为一种新的治疗策略，两三周内就可制作出更改了终止密码子的病毒疫苗，对病毒感染病人进行治疗。

　　而对于乙肝、艾滋病病毒而言，或许只能作为抗原性更好的疫苗。周德敏说：“相比其他病毒而言，乙肝和艾滋病可以通过病毒整合到人体细胞的基因组里，成为人体细胞的一部分，这个时候就很难把它除掉了，理论上难以作为治疗性药物。”

　　动物实验证实安全，但距离临床尚远

　　把具备活性的活病毒直接注射入人体，在以安全为基本评价标准的疫苗研发领域，几乎是不可想象的。民众更关注的是，如何确保疫苗安全？

　　“活病毒疫苗已在甲型流感病毒实验中得到了很好的效果。”周德敏表示，经过在小鼠、豚鼠和雪貂上进行实验，并与减毒活疫苗和野生病毒对比，发现三种动物实验都证实了活病毒疫苗是非常安全的。

　　这种流感疫苗在动物身上的效果究竟有多好？“接种国内已上市的流感疫苗的老鼠存活率在10%至40%，而接种这种新型疫苗的老鼠存活率是100%。不仅全活了，而且体重也不变。”周德敏解释，生存率和体重变化是测试流感疫苗两个很重要的指标。

　　目前，周德敏已经为该技术申请了专利。尽管目前的动物实验十分成功，但周德敏表示，他还不清楚针对该项目的人体临床实验何时能够得到批准，“因为这是一项全新的研究，政府机构需要对此保持慎重的态度。而且病毒是种很聪明的生物，随时会发生各种变化，所以未来临床结果还有待时间的考验。”

　　对于这一颠覆性研究成果，部分科学家和民众也担忧：人工改造的病毒会不会发生意外突变？基因改造的疫苗会不会带来生物安全问题？

　　“我相信这项技术是相当安全的。”周德敏告诉记者，改造后的疫苗实际上被安上了一把牢固的“锁”，疫苗想要复制扩增需要同时拥有三把钥匙，而因为这三把钥匙在自然界都不存在，打开这把锁比登天还难。

　　集齐三把钥匙，病毒的复制能力就会激活，病毒会不会自我进化出这三把钥匙？周德敏表示，就目前而言，人体内同时进化出这三把钥匙的概率几乎为零。“但病毒将来能不能通过别的办法来克服这个问题，现在还不知道。”

　　“为了防止疫苗生产过程中，终止密码子发生突变复制出新病毒带来生物安全问题，我们在实验中引入了更多终止密码子。”周德敏介绍，目前在疫苗中引入的终止密码子数量增加到8个，监测范围内没有发现逃逸的病毒。

　　在论文发表前，课题组已经进行了安全性的预估和优化。“我们把引入终止密码子的突变位置选择在高度保守的功能区域，一旦突变，疫苗就会因为丧失功能而死掉。根据我们已有的知识和经验，我觉得是很安全的。”周德敏说。

　　“科学研究存在很多未知，也有很多影响因素，从基础研究到应用还有较长的一段路要走。”周德敏表示，希望未来这项技术可以造福社会，给广大百姓带来切实利益。(记者 周洁）

关键词：活病毒疫苗,流感,传染病