作者简介
胡承 研究员
上海交通大学附属第六人民医院研究员，博士研究生导师
上海市糖尿病研究所副所长，中华医学会糖尿病学分会青年委员会副主任委员，获得教育部“长江学者”青年学者、中组部 “万人计划”青年拔尖人才、国家自然科学基金优秀青年基金, Diabetes Metabolism Research Review、《中华糖尿病杂志》等期刊编委、Diabetes Metabolism Reearch Review等国际期刊编委
主要从事2型糖尿病的遗传机制及转化医学研究，承担科技部国家重点研发计划等国家级课题10项，发表论文200余篇，其中以第一/通讯作者（含并列）在Nature Genetics、Diabetes等SCI收录期刊发表论文61篇，累计影响因子超过300，论文被引2000余次
获得上海市、教育部科技进步一等奖，全国青年岗位能手、中华医学会糖尿病分会杰出青年研究奖、教育部霍英东青年教师奖等荣誉。
目前，新型冠状病毒肺炎疫情防控已进入关键时期，抗疫工作取得积极成效，但战疫仍未结束，人群的有效防护依然不得松懈，特别是存在基础疾病的患者。糖尿病患者即是需重点关注的人群，在加强防护的同时，管理好血糖至关重要。
在此次新型冠状病毒肺炎疫情的防控中，中西医结合治疗发挥了重要作用，受到了高度重视。在糖尿病的防治中，同样可以应用中西医结合治疗。津力达颗粒是2017版《中国2型糖尿病防治指南》推荐的中成药之一。本篇将从糖尿病的发病机制出发，介绍津力达颗粒的基础研究成果，以便大家更深入地了解及应用这一药物。
糖尿病发病机制认识进展：从“三英会”到“八重奏”
早期时，人们认为2型糖尿病发病的病理生理机制主要包括胰岛素分泌受损、外周组织葡萄糖摄取减少和肝糖生成增加三方面。但随着基础研究的深入，临床对2型糖尿病的病理生理学机制有了更为深入且全面的认识。
基于相关的研究结果，2008年度美国糖尿病学会（ADA）最高科学奖项——班廷（Banting）奖得主、美国得克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心DeFronzo教授提出了2型糖尿病病理生理发病机制的“八重奏”，除β细胞胰岛素分泌缺陷、肌肉组织葡萄糖摄取减少、肝糖输出增加外，他认为，2型糖尿病发生发展相关的机制还包括了肠促胰岛素分泌不足、α细胞分泌胰高血糖素增加、脂代谢紊乱、肾脏对葡萄糖重吸收增加和神经递质功能紊乱（图）。
这些病理生理学机制的发现为临床更好地管理2型糖尿病带来了提示。
图 2型糖尿病病理生理学机制“八重奏”
针对2型糖尿病发病机制，津力达由“调” 致“平”，多靶点干预
在络病理论指导下组方而成的津力达颗粒经临床研究证实，在饮食控制、运动治疗和二甲双胍稳定剂量治疗的基础上，加用津力达颗粒可进一步改善血糖控制。正所谓“知其然，知其所以然”，研究者通过一系列的基础研究，对津力达颗粒治疗糖尿病的作用机制进行了深入探索，结合当前对2糖尿病发病机制的认识，让我们可以更好地理解这一药物在2型糖尿病及其并发症防治方面的作用。
抗炎、抗氧化应激、改善脂质代谢，保护胰岛β细胞
众所周知，胰岛β细胞功能受损是2型糖尿病的重要发病机制之一，在这其中，氧化应激与炎症反应以及两者间的相互作用，在β细胞功能受损的发生与发展中扮演了重要角色。
史婧丽、刘志民等[1]开展的研究表明，津力达治疗2个月，可较对照组显著降低糖化血红蛋白（HbA1c）、空腹血糖（FBG）及空腹血胰岛素（FINS）水平，同时升高抗氧化酶——超氧化物歧化酶（SOD）及抗氧化物谷胱苷肽（GSH）水平，降低炎症因子白介素（IL）-1β、肿瘤坏死因子（TNF）-α和氧化产物丙二醛（MDA）含量，这提示津力达颗粒可以通过提高抗氧化水平、减轻炎症反应起到保护胰岛β细胞的作用。
王定坤、陆付耳等[2]的研究则表明，津力达颗粒可以降低软脂酸诱导的小鼠胰岛素瘤β细胞内的甘油三酯沉积，促进细胞自噬，发挥保护胰腺β细胞免于脂质超负荷损伤的作用。
多途径改善胰岛素抵抗，提高胰岛素敏感性
胰岛素抵抗是2型糖尿病发生、发展重要的病理学基础，而研究提示，胰岛素抵抗与多种病理生理过程相关，如脂毒性、糖毒性、氧化应激、线粒体功能障碍等。一系列的基础研究提示，津力达可通过以下多种途径有效改善胰岛素抵抗。
01
从整体上调节脂质代谢
段力园等[3]的研究表明，对于高脂饮食诱导的胰岛素抵抗大鼠，干预8周，津力达可以调节瘦素、胰岛素、脂联素、抵抗素等脂肪细胞因子的分泌以及血清游离脂肪酸（FFA）的水平，从一定程度上改善胰岛素敏感性。
房其军、朱大龙等[4]的研究同样显示，津力达可有效地改善胰岛素抵抗大鼠的脂质代谢紊乱，改善外周血脂水平，降低脂肪细胞炎症因子瘦素、TNF-α、IL-6、SAA水平，升高脂联素，即通过抑制炎症因子对胰岛素信号传导通路的影响，继而达到改善胰岛素抵抗，同时减少肝脏脂质异位堆积的作用。
02
抗氧化作用，减轻肝脏氧化应激
刘颐轩、宋光耀等[5]等在高脂大鼠中进行的基础研究表明，津力达干预可有效改善高脂饮食诱导的高血糖、高胰岛素、高脂血症，显著降低高脂饮食诱导的胰岛素抵抗。同时，津力达具有抗氧化作用，可减轻肝脏氧化应激。进一步的观察[6]显示，津力达干预后大鼠葡萄糖输注率显著升高，肝脏氧化应激水平降低，具体为脂质过氧化物（LPO）含量降低、活性氧（ROS）生成减少、GSH水平升高，抗氧化酶SOD、GSH-Px、CAT活性增强。而这些作用可能与津力达抑制C-Jun氨基末端激酶（JNK）及p38MAPK信号通路有关。
沈山梅、朱大龙等[7]开展的研究显示了相似的结果，津力达干预10天后，胰岛素抵抗大鼠的HOMA-IR下降，胰岛素敏感指数（ISI）显著增加。进一步的探索显示，津力达可有效增加SOD活性，升高CAT、GSH水平，降低MDA含量，同时抑制肝脏组织中JNK及胰岛素样受体底物（IRS-1）磷酸化、增加Akt活性，因而使胰岛素信号的转导得到改善。
03
作用于骨骼肌，改善脂质代谢，增加葡萄糖的摄取
臧沙沙等[8]等研究证实，津力达可通过上调骨骼肌葡萄糖转运子4（GLUT4）的表达，增加骨骼肌对葡萄糖的摄取，改善胰岛素抵抗。
金鑫等研究者则基于“骨骼肌细胞内的脂质含量过多是胰岛素抵抗发生的重要因素之一”，探索了津力达对于骨骼肌脂质代谢及胰岛素抵抗的影响，系列研究结果表明：
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津力达可能通过抑制骨骼肌p38的磷酸化，阻断丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路，改善高脂诱导的ApoE-/-小鼠的胰岛素抵抗[9]。
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津力达可下调胆固醇和脂肪酸代谢基因的表达，减少骨骼肌脂质的合成和摄取；同时，升高低密度脂蛋白受体（LDLR）表达，提高胆固醇清除功能，调控骨骼肌代谢趋于正常，改善小鼠骨骼肌的胰岛素抵抗[10]
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津力达可通过上调过氧化体增殖物激活受体γ（PPARγ）的表达，进而降低骨骼肌FFA和TNF-α的表达，降低肌肉细胞内总胆固醇（TG）的含量，从而发挥胰岛素增敏作用，并上调脂肪甘油三酯脂肪酶（ATGL）的表达来改善TG的代谢[11]。
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津力达可通过下调脂肪酸移位酶（FAT/CD36）、上调肉毒碱棕榈酰基转移酶1C（CPT1）、过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARα）的表达，一方面可以减少长链FFA的摄入，另一方面促进骨骼肌内脂肪酸的β氧化，改善脂肪酸的氧化功能，减少骨骼肌内脂质沉积，从而改善胰岛素抵抗[12]。
臧沙沙等[13]的另一项研究则显示，津力达可以有效减少大鼠骨骼肌脂质沉积，这可能与其增加脂联素受体1、2（ADIPOR1、ADIPOR2）的基因表达以及脂肪酸氧化线粒体基因的表达相关。
调节血糖调节激素
研究发现，机体的糖代谢是在胰岛素及其他血糖调节激素等多因素的共同参与下完成的，随着2型糖尿病的发生，胰岛细胞构成及功能明显变化，同时由于血糖调节激素异常分泌，势必会加重糖尿病的糖代谢紊乱。
庞洁等[14]在2型糖尿病大鼠中开展的基础研究观察到，津力达颗粒通过调节糖尿病大鼠血清胰岛素、胰高血糖素、生长激素等血糖调节激素水平，同时调节胰岛细胞的分泌功能，从而改善2型糖尿病大鼠的糖代谢紊乱。研究结果显示，津力达颗粒干预8周，空腹血糖、胰高血糖素、生长激素水平降低，血清胰岛素水平升高；同时对大鼠胰岛的免疫组化分析发现，津力达可增加胰岛内胰岛素的表达，降低胰高血糖素的表达。此外，生长抑素表达略有升高，胰多肽表达也表现出了下降趋势。
基于这些基础研究，临床可以更加科学、系统、全面地理解津力达在2型糖尿病防治中表现出的良好的疗效，这也为更好的临床实践奠定了坚实的基础。那么，津力达在相关的临床研究中有着怎样的表现，请听下回分解。
参考文献
1、史婧丽，吴莹，宋玉萍，刘志民，等．津力达颗粒对糖尿病大鼠胰岛β细胞的保护作用[J]．第二军医大学学报，2012，33（4）：385-389．
2、Dingkun Wang，MinTian，YuanQi，et al．Jinlida granule inhibits palmitic acid induced-intracellular lipid accumulation and enhances autophagy in NIT-1 pancreatic β cells through AMPK activation[J]．Journal of Ethnopharmacology，2015，（161）99-107．
3、 段力园，赵静，刘颐轩，等．津力达对高脂饮食诱导的胰岛素抵抗大鼠血清瘦素、脂联素的影响[J]．解放军医药杂志，2014，26（12）：8-11．
4、房其军，沈山梅，毕艳，朱大龙等. 津力达颗粒对胰岛素抵抗ＳＤ大鼠的影响. 江苏医药，2016，42（5）：500
5、Yixuan Liu，AnSong，ShashaZang，et al．Jinlida reduces insulin resistance and ameliorates liver oxidative stress in high-fat fed rats[J]．Journal of Ethnopharmacology，2015，（162）：244-252
6、刘颐轩，臧沙沙，宋光耀，等．津力达高脂喂养大鼠肝脏氧化应激及JNK、p38MAPK通路的影响[J]．中华中医药杂志，2015，30（6）：2156-2159
7、沈山梅，金玺，房其军，朱大龙等. 津力达中药颗粒对胰岛素抵抗大鼠肝脏氧化应激及胰岛素信号通路的影响. 中华糖尿病杂志，2014，6（8）：584
8、臧沙沙，刘颐轩，宋光耀，等．津力达对胰岛素抵抗大鼠骨骼肌GLUT4表达的影响[J]．河北医药，2014，36（150：2259-2261．
9、金鑫，张会欣，崔雯雯，等．津力达对高脂诱导的胰岛素抵抗ApoE-/-小鼠MAPK信号通路的影响[J]．中国新药杂志，2015，24（14）：1648-1653．
10、金鑫，张彦芬，秘尧，等．津力达对高脂诱导的胰岛素抵抗ApoE-/-小鼠骨骼肌胆固醇相关基因的影响[J]．中国药理学通报．2014，30（11）：1600-1604．
11、金鑫，张会欣，张彦芬，等．津力达对高脂诱导的胰岛素抵抗ApoE-/-小鼠骨骼甘油三酯相关酶的影响[J]．中国实验动物学报，2015，23（1）：69-74．
12、金鑫，张会欣，张彦芬，等．津力达对高脂诱导的胰岛素抵抗ApoE-/-小鼠骨骼肌脂质转运酶类的表达变化[J]．中国中药杂志，2015，40（6）：1156-1160．
13、Sha-Sha Zang，An Song，Yi-Xuan Liu，et al．Chinese medicine Jinlida（JLD）ameliorates high-fat-diet induced insulin resistance in rats by reducing lipid accumulation in skeletal muscle [J]．Int J Clin Exp Med．2015，8（3）：4620-4634
14、庞洁，高怀林，王宏涛，等．津力达对糖尿病大鼠血糖调节激素及胰岛细胞功能干预作用研究[J]．中国中医基础医学杂志，2014，20（5）：605-648．
