最近，中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）张磊、杨仁池团队收到了患者张先生寄来的照片。今年28岁的张先生曾患重型B型血友病，导致关节长期反复出血，后来发展成膝关节畸形、持续疼痛，行动不便。两年前，他加入张磊团队开展的临床试验，接受基因治疗。
今年，张先生接受了全膝关节置换术，恢复了正常生活。照片中的张先生骑在马上，笑容灿烂。据悉，这是全球首个基因治疗血友病后无凝血因子输注下成功实施全膝关节置换术的病例。10月27日，研究团队的相关论文发表在《新英格兰医学杂志》上。由于基因突变导致凝血障碍，张先生从4岁开始就间断出现肘关节、膝关节及多部位自发性出血，5岁时被确诊为重型B型血友病。
20多年前，治疗手段有限，张先生仅是在出现关节出血时输注凝血酶原复合物来缓解出血后的疼痛、肿胀，但并不能降低出血发作的频率。由于多个关节长期反复出血，张先生患上了血友病性关节病，并不断加重。这期间，张先生曾在输注凝血酶原复合物之后，接受过多关节的滑膜切除术，但是治标不治本，反复的自发出血仍然不断损害他的关节。2020年，张先生得知中国医学科学院血液病医院血栓止血诊疗中心开展B型血友病基因治疗的临床试验并在招募受试者，就重新踏上了求医之路。经过研究者告知、筛选检查等一系列流程，张先生顺利入组并接受了基因治疗。在随访的一年中，他的凝血因子FⅨ:C维持在正常范围内，也没有出现不良反应。但已发生的关节损伤无法恢复，后来进展为终末期血友病性关节病。“一走路，膝盖就疼得钻心，有时连一百米都走不了。”张先生询问张磊，“有什么方法可以让我自由活动，不再疼痛？” 对于张先生而言，关节置换术是一种可选择的治疗方案，但这种手术对于止血能力要求极高。一般来说，普通血友病患者需要在围手术期接受高剂量的凝血因子FⅨ替代治疗，来保证手术期间顺利止血、伤口顺利愈合。伤口愈合后，还需要继续预防治疗，以保证康复训练时不出血。此外，患者仍要面对长期、反复的静脉穿刺输液治疗。
“张医生，我还是想试试。”面对张先生的选择，张磊答应“一起去闯关”。他牵头组建了由血液科、凝血检验科、骨科、康复科等多专业医生组成的多学科团队，团队多次讨论，做好各种预案，以保障手术及术后康复顺利。今年5月，张先生接受了右膝的全膝关节置换手术。“我们特别关心患者围手术期凝血管理。”论文共同第一作者、中国医学科学院血液病医院主任医师薛峰介绍，“考虑患者凝血因子处于正常范围，在围手术期不予其凝血因子FⅨ药物替代治疗，但对患者的凝血因子指标进行严密监测，以应对可能出现的风险。
经监测，患者手术日术前凝血因子FⅨ:C为50.1单位/分升，术后下降至46单位/分升，在术后第一天恢复至53.8单位/分升，维持上升趋势至术后第5天后逐渐下降并趋于稳定，其他凝血因子活性在术后轻度下降后恢复至基线水平。”手术主刀医生、山东第一医科大学第一附属医院主任医师袁振介绍，患者在手术过程中出血量约为150毫升，与非血友病患者手术出血量相似，且术后伤口愈合良好，没有感染、切口延迟愈合等不良事件。
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“中国有10万～12万名血友病患者。血友病是罕见病，分为A型和B型，因基因突变体内凝血因子活性显著降低，可产生终生自发出血倾向，不少患者因关节肌肉反复出血最终残疾。”论文共同第一作者、中国医学科学院血液学研究所博士研究生王泮婧介绍，目前，血友病的临床标准治疗方式为凝血因子FⅨ替代治疗，且需要终生治疗，这给患者家庭和社会带来沉重的经济负担。
“从机制上来说，基因治疗是有望治愈B型血友病的唯一疗法，目前多种产品仍处于临床试验阶段。此前，尽管基因治疗可能使血友病患者的凝血因子数值保持在正常范围内，但凝血因子Ⅸ高活性突变体的体内止血能力能否耐受重大的止血挑战未知。”张磊指出，“张先生在基因治疗后，在没有接受凝血因子FⅨ输注的情况下，成功接受全膝关节置换术，证明了凝血因子Ⅸ高活性突变体在面临重大止血挑战时，在体内具有确切有效的止血能力。”
